生命科学学院金勇丰团队在Nucleic Acids Research发文揭示RNA二级结构介导Dscam1可变剪接的时空协同调控机制

近期，浙江大学生命科学学院金勇丰教授—董海洋研究员团队在NucleicAcidsResearch发表题为“RegulatoryparadigmofDscam1stochasticalternativesplicingthroughconservedlong-rangeRNAstructures”的研究论文。该研究阐明了两种RNA二级结构在时间和空间维度协同调控Dscam1可变外显子随机选择的分子机制，提出了远距离RNA结构动态调控复杂可变剪接的新范式，成果入选该期刊“Breakthrough”论文。

果蝇唐氏综合征细胞黏附分子Dscam1基因通过四个可变外显子簇的独立可变剪接，理论上可产生38016种异构体，是研究RNA可变剪接的极端例子，在许多教科书中被当作经典案例予以描述。先前研究提出竞争性RNA配对调控Dscam1外显子6互斥可变剪接的模型假说。根据该模型，在共转录剪接过程中，先转录的锚定位点更易与距离较近的上游选择序列配对，从而促进上游可变外显子的剪接。然而，高通量测序结果显示，可变外显子簇的表达并未呈现“前高后低”的表达模式，该剪接时空动态困惑长期未得到合理解释。

该研究中，团队结合比较基因组学与RNA结构预测分析，在泛甲壳动物Dscam1基因中发现广泛存在的远距离新型RNA二级结构。通过CRISPR/Cas9等技术揭示了该结构在空间上能够补偿锚定位点与下游选择序列的配对，从而调控可变外显子的随机选择。此外，在锚定位点上游发现一个多结构域RNA增强子元件，其缺失突变会导致体内对上游可变外显子的剪接偏好，提示该元件在时间维度上发挥调控作用，通过抵消上游可变外显子共转录剪接的“机会窗口”，实现剪接选择的动态平衡。基于上述结果，研究团队提出了一种在4.5亿年的进化过程中高度保守的调控模式：两种RNA二级结构分别从空间与时间两个维度协同作用，共同调控Dscam1可变外显子的随机选择。该研究解释了Dscam1可变剪接领域长期未解的关键问题，为理解RNA结构在基因表达调控中的功能提供了重要理论框架。

浙江大学生命科学学院董海洋研究员为论文的第一作者，金勇丰教授、浙江大学医学院第一附属医院杨小锋主任医师以及董海洋研究员为共同通讯作者，浙江大学昆虫科学研究所黄健华研究员及金勇丰团队多位研究生参与了本研究。该工作得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、浙江省自然科学基金和浙江大学上海高等研究院繁星科学基金等项目的资助。